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立普妥说明书(阿托伐他汀钙片)说明书如下
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【通用名称】
【药理毒理】
药效学
阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的一选择性,竞争性抑制剂,HMG-CoA还原酶为一限速酶,该酶将3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A转化为甲羟戊酸(包括胆固醇在内的固醇的前体).甘油三酯和胆固醇在肝脏内合并成极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)并释放到血浆中以进一步输送至周围组织.低密度脂蛋白胆固醇(LDL)由极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)形成并主要通过高亲和力的低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体分解代谢.
阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成从而降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平,并通过增加细胞表面的肝脏LDL受体以增强LDL的摄取和代谢.
阿托伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇生成和低密度脂蛋白胆固醇颗粒数.阿托伐他汀导致低密度脂蛋白胆固醇受体活性显著和持久性增加,进而循环中的低密度脂蛋白胆固醇颗粒质量发生有益变化.阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平,通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳.
临床试验已证实阿托伐他汀可降低总胆固醇(30%-46%),低密度脂蛋白胆固醇(41%-61%),载脂蛋白B(34%-50%)及甘油三酯(14%-33%),同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1.上述结果在杂合子型家族性高胆固醇血症患者,非家族性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症患者包括非胰岛素依赖型糖尿病患者一致.
业已证实,总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的降低可减少心血管事件和死亡率.目前有关阿托伐他汀降低心血管疾病死亡率和患病率的研究尚未结束.
临床前安全性资料
【药代动力学】
吸收:阿托伐他汀口服后吸收迅速;1~2小时内血浆浓度达峰.吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加.与溶液剂相比,阿托伐他汀片的生物利用度为95%~99%.绝对生物利用度约为12%.HMG-CoA还原酶抑制活性的全身利用度约为30%.全身利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应.
分布:阿托伐他汀的平均分布容积约为381升.98%以上的阿托伐他汀与血浆蛋白结合.
代谢:阿托伐他汀由细胞色素P4503A4代谢成邻位和对位羟基衍生物及其它氧化产物.体外实验中,邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当.对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生.
清除:阿托伐他汀主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除.但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环.阿托伐他汀的平均血浆消除半衰期约为14小时.因其活性代谢产物的作用,阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期约20~30小时.
特殊人群
老年人:健康老年受试者中阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度高于成年受试者,但降脂效果与年轻患者相当.
儿童:尚无儿童人群的药代动力学资料.
性别:女性的阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度(Cmax增加约20%而AUC降低10%)与男性的不同.这些差异无临床显著性,因而对男性和女性的降脂效果也无临床显著性差异.
肾功能不全患者:肾脏疾病对阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度及降脂效果无任何影响.
肝功能不全患者:慢性酒精性肝病患者中阿托伐他汀及其活性产物的血浆浓度显著升高(Cmax约16倍,AUC约11倍).
【适应症】
原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者,如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇升高,低密度脂蛋白胆固醇升高,载脂蛋白B升高和甘油三酯升高.
在纯合子家族性高胆固醇血症患者,阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用(当无其它治疗手段时),以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇.
【用法用量】
病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食.常用的起始剂量为10mg,每日一次.应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平,治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整.剂量调整时间间隔应为4周或更长.本品最大剂量为每天一次80mg.可在一天内的任何时间服用,并不受进餐影响.
原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗
大多数患者服用阿托伐他汀钙每日一次10mg,其血脂水平可得到控制.治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见显著疗效.长期治疗可维持疗效.
对于确诊的冠心病患者或缺血事件危险性增加的其他患者治疗目标是LDL-C < 3 mmol/L (或< 115 mg/dL) 和总胆固醇<5mmol/L (或< 190 mg/dL).
摘自--动脉粥样硬化杂志1998年第140期199-270页在临床实践中冠心病的防治:欧洲冠脉疾病预防第二次联合建议
杂合子型家族性高胆固醇血症
患者初始剂量为每日10mg.应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至每日40毫克.如果仍然未达到满意疗效,可选择将剂量调整至最大剂量每日80毫克或以40毫克本品配用胆酸螯合剂治疗.
纯合子型家族性高胆固醇血症
在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中,其中46例患者有相应的LDL受体信息.这46例患者的LDL-C平均下降21%.本品的剂量可增至每日80毫克.
对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量是每日10-80毫克.阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如LDL血浆透析法)的辅助治疗.或当无这些治疗条件时,本品可单独使用.
肾功能不全患者用药剂量
肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响,也不会对其降脂效果产生影响,所以无需调整剂量.
【不良反应】
本品最常见的不良反应为便秘,胃肠胀气,消化不良和腹痛,通常在继续用药后缓解.
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕期和哺乳期妇女禁用阿托伐他汀钙片.育龄妇女应采取适当的避孕措施.阿托伐他汀对孕妇和哺乳期妇女的安全性尚未得到证实.
动物试验证实,HMG-CoA还原酶抑制剂对胚胎和婴儿的生长发育产生影响.当服用阿托伐他汀剂量超过20mg/kg/日(相当于临床人给药剂量)时,大鼠后代发育迟缓,出生后存活率下降.
大鼠血浆中的阿托伐他汀及其活性代谢产物的浓度与其乳汁中的浓度相同.该药及其活性代谢产物是否在人乳中分泌尚不清楚.
【儿童用药】
儿童使用本品应由专科医生判断.本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁) 患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者.
本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10毫克.根据患者的反应和耐受性,剂量可增加至每日80毫克.尚无本品对该人群生长发育的安全性资料.
【老年用药】
在年龄70岁以上的老年人使用推荐剂量的阿托伐他汀钙,其疗效及安全性与普通人群没有区别.
【药物相互作用】
当他汀类药物与环孢菌素,纤维酸衍生物,大环内酯类抗生素(包括红霉素),康唑类抗真菌药或烟酸合用时,发生肌病的危险性增加.在极罕见情况下,可导致横纹肌溶解,伴有肌球蛋白尿而后继发肾功能不全.因此,应仔细权衡合用的风险-收益比(见【注意事项】).
细胞色素P450 3A4抑制剂:阿托伐他汀经细胞色素P4503A4代谢,本品与细胞色素P450 3A4的抑制剂(环孢菌素,大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素和康唑类抗真菌药如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂)合用时可能发生药物相互作用.合并用药导致阿托伐他汀血浆浓度增加,所以,当阿托伐他汀与上述药物合用时尤应注意(见【注意事项】).
P-糖蛋白抑制剂:阿托伐他汀和阿托伐他汀代谢物是P糖蛋白基质.P-糖蛋白抑制剂(如:环孢菌素)可增加阿托伐他汀的生物利用度.
红霉素,克拉霉素:阿托伐他汀每日一次10mg分别和细胞色素P450 3A4抑制剂红霉素(500毫克,每日4次)或克拉霉素(500毫克,每日2次)联合应用,阿托伐他汀的血浆浓度增高.克拉霉素分别使阿托伐他汀的最大血药浓度和药时曲线下面积增加56%和80%.
伊曲康唑:合用阿托伐他汀40mg和伊曲康唑200mg/日,可导致前者AUC增加3倍.
蛋白酶抑制剂:蛋白酶抑制剂,已知的细胞色素P450 3A4抑制剂,与阿托伐他汀合用时,增加阿托伐他汀血药浓度.
柚子汁:包含抑制细胞色素P450 3A4的一种或更多成分,可增加经过该酶代谢的药物血浆浓度.摄入240ml柚子汁使阿托伐他汀AUC增加37%,活性对羟基代谢物AUC降低20.4%.但是,摄入大量柚子汁(每天饮用超过1.2升,连续5天)增加阿托伐他汀和活性(阿托伐他汀和代谢物)HMG-CoA还原酶抑制剂AUC分别为2.5倍和1.3倍.所以,建议服用阿托伐他汀者不应同时摄入大量柚子汁.
细胞色素P450 3A4诱导剂:细胞色素P450 3A4诱导剂(利福平,苯妥英)对本品的作用不详.本品与该同工酶的其它底物间可能的相互作用不详,但对治疗指数窄的药物如III类抗心律失常药物(胺碘酮)应予注意.
其他联合治疗:
吉非贝齐/纤维酸衍生物:纤维酸衍生物可增加阿托伐他汀诱发肌病的危险.根据体外研究结果,吉非贝齐抑制阿托伐他汀的葡萄糖醛酸代谢途径,这可能导致阿托伐他汀血浆水平升高(见【注意事项】).
地高辛:本品10mg与多个剂量的地高辛联合用药时,地高辛的稳态血浆浓度不受影响.本品每日一次80mg与地高辛联合用药时,地高辛浓度增加约20%.这是由于细胞膜转运蛋白P-糖蛋白受到抑制.患者服用地高辛应适当监测.
口服避孕药:本品与口服避孕药合用时,炔诺酮和乙炔雌二醇的血浆浓度增高.选用口服避孕药时应注意其浓度增高.
考来替泊(消胆胺):考来替泊与本品合用时,阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25%.但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果.
抗酸剂:本品与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬剂合用时,阿托伐他汀及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35%;但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响.
华法林:本品与华法林合用,凝血酶原时间在最初几天内轻度下降,15天后恢复正常.即便如此,服用华法林的患者加服本品时应严密监测.
氨替比林:本品多个剂量与氨替比林联合用药时未发现对氨替比林清除的影响.
西咪替丁:有关本品与西咪替丁相互作用的研究未发现二者之间存在相互作用.
氨氯地平:联合应用阿托伐他汀80mg和氨氯地平10mg,在稳态浓度时,阿托伐他汀的药代动力学无改变.
其它:本品与降压药物或降糖药物合用的临床试验中,未发现有临床意义的药物相互作用.
【药物过量】
本品药物过量尚无特殊治疗措施.一旦出现药物过量,病人应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施.应监测患者的肝功能和血清磷酸肌酸激酶水平.由于大量药物与血浆蛋白结合,血液透析不能明显加速阿托伐他汀的清除.
【贮藏】
本品需在25℃以下保存.
症状分析:
本品为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂.本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平.由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用.
【适应证】用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症;冠心病和脑中风的防治.
【用法用量】成人常用量 口服:10~20mg,每日1次,晚餐时服用.剂量可按需要调整,但最大剂量不超过每日80mg.
【不良反应】(1)本品最常见的不良反应为胃肠道不适,其他还有头痛,皮疹,头晕,视觉模糊和味觉障碍.(2)偶可引起血氨基转移酶可逆性升高.因此需监测肝功能.(3)少见的不良反应有阳痿,失眠.(4)罕见的不良反应有肌炎,肌痛,横纹肌溶解,表现为肌肉疼痛,乏力,发烧,并伴有血肌酸磷酸激酶升高,肌红蛋白尿等,横纹肌溶解可导致肾功能衰竭,但较罕见.本品与免疫抑制剂,叶酸衍生物,烟酸,吉非罗齐,红霉素等合用可增加肌病发生的危险.(5)有报道发生过肝炎,胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿.
【禁忌】(1)对阿托伐他汀过敏的患者禁用.对其他HMG-CoA还原酶抑制剂过敏者慎用.(2)有活动性肝病或不明原因血氨基转移酶持续升高的患者禁用.
【注意事项】(1)用药期间应定期检查血胆固醇和血肌酸磷酸激酶.应用本品时血氨基转移酶可能增高,有肝病史者服用本品还应定期监测肝功能试验.(2)在本品治疗过程中如发生血氨基转移酶增高达正常高限的3倍,或血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎,胰腺炎表现时,应停用本品.(3)应用本品时如有低血压,严重急性感染,创伤,代谢紊乱等情况,须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭.(4)肾功能不全时应减少本品剂量.(5)本品宜与饮食共进,以利吸收.(6)饮食疗法始终是治疗高血脂的首要方法,加强锻炼和减轻体重等方式,都将优于任何形式的药物治疗.
【相互作用】(1)本品与口服抗凝药合用可使凝血酶原时间延长,使出血的危险性增加.(2)本品与免疫抑制剂如环孢素,红霉素,吉非罗齐,烟酸等合用可增加肌溶解和急性肾功能衰竭发生的危险.(3)考来替泊,考来烯胺可使本品的生物利用度降低,故应在服用前者4小时后服用本品.
【孕妇及哺乳期妇女用药】由于在动物实验中本品可导致胎儿发育不良及在母乳中是否有排泌尚不清楚,故在孕妇及乳母不推荐使用.
【儿童用药】在儿童中的使用有限,长期安全性未确立.
【老人用药】老年患者需根据肝肾功能调整剂量.