回答
（一）发病原因
人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制,正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白有4种肽链,即α,β,γ和δ,根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白,即HbA（α2β2）,HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）,HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白,约占Hb中的95%,HbA2约占成人Hb中的2%,HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白,刚出生时约占新生儿Hb中的70%,2个月后降至50%,1岁时不超过5%,2岁时即降至正常成人水平（0～2%）,珠蛋白生成障碍性贫血时,由于遗传缺陷,珠蛋白基因发生突变,致珠蛋白肽链合成障碍,根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同,可分为若干类型,最常见的是β链合成障碍,称β-珠蛋白生成障碍性贫血,其次为α链合成减少的α珠蛋白生成障碍性贫血,还有较少见的δ链合成减少或δ与β链皆减少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障碍性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法:
①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为α,β,γ和δ等,临床上以α,β两类最为常见,
②根据临床病情的轻重程度分为静止型,轻型,中间型及重型,目前多采用两种分类法联合分类,
1.α珠蛋白生成障碍性贫血 编码α珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端（16p13.3）,每条染色体上有2个α基因α1和α2,故二倍体细胞中共有4个α基因,根据α基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型:
（1）静止型珠蛋白生成障碍性贫血:又称α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α -珠蛋白生成障碍性贫血,由一条染色体上缺乏一个α基因（-,α/α,α）；其临床特点为患者无症状,红细胞形态正常,出生时血中Hb Bart′s（γ4）1%～2%,3个月后即消失,此型诊断困难,
（2）α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白生成障碍性贫血:本病也称标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血,由一条染色体上的两个α基因缺失（-,-/α,α）或2个α 珠蛋白生成障碍性贫血基因（-,α/-,α）导致α链合成障碍,其临床特点为患者无症状,红细胞形态有轻度改变；HbF正常,出生时,HbBart占5%～6%,3个月后即消失；此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人,本病不需治疗,
（3）血红蛋白H病:是α-珠蛋白生成障碍性贫血的中间型,由一条16号染色体上的一对α基因和另一条16号染色体上的一个α基因缺陷,基因型为（-,α/-,-）,临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血,包涵体试验阳性,新生儿期血中HbBart 20%～30%,婴儿期以后才出现症状者,出现不同程度贫血,黄疸,肝脾肿大,发作性加重（尤以感染和药物为诱因）；成熟红细胞形态改变明显；年长儿童则可出现Hb H（β4）4%～20%,而HbA2及HbF含量正常,
（4）HbBart胎儿水肿综合征:是重型α-珠蛋白生成障碍性贫血,为α1的纯合子状态,所有2条16号染色体上的α基因均缺陷,其基因型为（-,-/-,-）,由于控制α链合成的4个基因均缺失,故无α链合成,因此不能合成含α链的HbA,HbA2和HbF,在胎儿后期γ,β链各自形成大量的γ4（HbBart）和β4（HbH）,同时胚胎早期ζ链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期,并与α组成HbPortland,HbBart具高度氧亲和力且极不稳定,导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧,心力衰竭,水肿,造成流产,死胎,绝大多数于妊娠期30～40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡,一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿,腹水,重度贫血,轻度黄疸,肝大；HbBart含量70%～100%,可同时少量HbH（β4）,本症双亲为α1珠蛋白生成障碍性贫血杂合子,同胞中的发病率约为1/4,
（5）非缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血:α基因结构并未缺失,但其功能障碍,表达水平降低,临床出现与α-珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现,其基因型为（a,aThal/a,aA）或非缺失型双重杂合子（a,aThal/a,aThal）, 2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带（11p1.2）,本病除少数几种为几个核苷酸缺失外,绝大部分由点突变所致,目前已发现β基因突变有数十种,β链合成部分受抑制者称为β 珠蛋白生成障碍性贫血,β链合成完全受阻者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血,肽链合成抑制涉及δ链者称为δβ珠蛋白生成障碍性贫血δβ 或δβ0,染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子,我国β-珠蛋白生成障碍性贫血的发生率为0.67%,以广东,广西,云南,贵州等省地为高,
（二）发病机制
1.地中海贫血 HbBart胎儿水肿综合征缺失4个α肽链基因,完全没有α肽链生成,在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart（γ4）,HbBart的氧亲和力高,造成组织严重缺氧和水肿,HbH病有3个α肽链基因缺失或缺陷,仅有少量α肽链生成,在胎儿期,肽链与γ肽链结合成少量Hb F（α2γ2）,故能存活至出生,出生后随年龄增长,γ肽链的合成转为β肽链的合成,未能与α肽链结合的β肽链聚合成HbH（β4）,HbH的氧亲和力高,失去运氧功能,游离的β肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体,使红细胞膜受损害,标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血,分别缺失2个和1个α肽链基因,肽链生成稍微减少,
2.β地中海贫血 β地中海贫血是β肽链合成障碍,但α肽链合成正常,以致Hb A（α2β2）生成减少,尽管相对增多的α肽链可与代偿产生较多的δ肽链和γ肽链结合,可使Hb A2（α2δ2）和Hb F（α2γ2）增加,但仍有大量多余游离的α肽链沉淀于红细胞内,形成包涵体,使红细胞膜受损致幼红细胞在骨髓内过早破坏,造成“无效红细胞生成”；流入血循环的幼红细胞过早在脾和肝内受破坏,造成溶血性贫血,继而骨髓和骨髓外造血功能亢进,骨髓增生活跃,肝脾肿大,长期骨髓增生,引起骨髓腔扩大,使骨骼生长畸形和发育障碍,另外,严重的溶血性贫血,需反复输血,可有血红素和铁的积蓄过多,并发含铁血黄素沉着症,
(一)发病原因
1.α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα),合成足够的α珠蛋白链,若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因,则导致α珠蛋白生成障碍性贫血,临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目,若一个基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现:若2个α基因异常(α-/α-或-/αα),红细胞呈小细胞低色素性改变,无显著性溶血和贫血;若3个α基因异常(-/α-),有代偿性溶血性贫血表现,如血红蛋白H病;若4个α基因异常,无α珠蛋白链生成,导致胎儿水肿综合征(Hb Barts),
2.β珠蛋白生成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因,合成正常量的β珠蛋白链,若自父母继承了异常β基因,则导致本病,自父母一方继承一个异常β基因,从另一方继承一个正常β基因,患者则为杂合子,即β 珠蛋白生成障碍性贫血,有约半量β链合成,病情减轻,若自父母双方各继承一个异常β基因,则患者为纯合子,即β0珠蛋白生成障碍性贫血,没有或极少β链生成,病情严重,
(二)发病机制
1.α珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因缺失,α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行,但少数患者并无α基因缺失,而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失,影响了RNA加工、mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定,最终引起α珠蛋白链缺乏,当α珠蛋白链缺乏时,没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA,剩余的β链形成HbH(β4),而β亲氧力过高,不宜运输氧,且不稳定,发生沉淀,形成包涵体,引起溶血,当α链完全缺如时,胎儿期无HbF(α2γ2)形成,仅有Hb Barts(γ4),而γ4有极高亲氧力,不能向组织释放足够氧,以致胎儿缺氧而死,
胎儿水肿综合征:胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子,即父母双方均为(--/αα),胎儿不幸继承了父母双方的α0基因,即4个α基因均缺失,无α链生成,正常胎儿HbF(α2γ2)缺如,而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4),Hb Barts的氧亲和力高,向组织释放氧很少,导致胎儿窒息死亡,本病胎儿大多在妊娠30～40周时成为死胎而流产,或早产后数小时而死亡,
血红蛋白H病:患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα),另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α),患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病,本病患者仅能生成少量α珠蛋白链,α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0),由于α链不足,无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体,即HbH,HbH不仅氧亲和力高,向组织释放氧少,而且不稳定,易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体,导致红细胞在脾内破坏,
2.β珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂,已知有50种以上的β基因突变可导致本病,这些基因突变大致可划分为5类:①基因片段缺失,导致β链合成缺如;②转录突变,单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内,降低β基因的转录,导致β链合成不足;③加工突变,即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域,导致β链合成缺如或不足;④终止密码突变,点突变发生在翻译终止密码上,形成异常mRNA,导致β链合成缺如;⑤移码突变,一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入,使β基因碱基排列发生框架移位,导致β链合成缺如,由于β链的不足或缺失,未能与β链配对的α链是不稳定的,会发生沉淀,在红细胞内形成α链包涵体,导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏,本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多,HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F细胞)寿命较长缘故,HbA2增多的机制一是HbA相对减少,二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故,
